近日，太阳集团tcy8722陆红健教授团队在国际著名期刊Journal of the American Chemical Society上发表题为《Direct Deaminative Halogenation at Hindered Tertiary Centers》的最新研究成果（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c13592）。
卤素原子，尤其是氯原子，在现代药物化学中具有极其重要的地位。氯取代常常能够改善药物分子的膜渗透性、代谢稳定性和药代动力学性质，这一现象被称为“魔法氯效应（magic chloro effect）”。
然而，与芳香卤代物相比，脂肪族卤代物——特别是三级碳中心的卤代化合物——的直接构建仍面临巨大挑战。尽管一级和二级胺的脱胺卤代反应已取得显著进展，但针对空间位阻较大的α-三级伯胺（α-tertiary amines）的直接脱胺卤代反应仍属未解难题，主要受限于C–N键惰性与三级碳中心的高位阻效应。
Fig. 1. Background of deaminative halogenation.
本研究发展了一种无需金属、条件温和的直接脱胺卤代策略，首次实现了对高位阻α-三级伯胺（α-tertiary amines）的高效卤原子转移（halogen-atom transfer）反应。该方法以商业可得的O-diphenylphosphinyl hydroxylamine（DPPH）作为氮删除试剂，通过对反应体系条件的精准调控，有效抑制竞争性的氢化反应，成功实现了空间拥挤碳中心的高选择性脱胺氯化、溴化与碘化转化。
该体系具有以下显著创新：
· 普适性与兼容性高：适用于含烯烃、羟基、酰胺、杂芳基等多类底物，显著拓展了脱胺卤代反应的底物范围；
Fig. 2. Substrate scope of deaminative chlorination and formal chlorine-directed C–H functionalization.
· 结构修饰能力强：可高效实现多种药物分子衍生物及三维刚性骨架（如BCP、cubane、bicyclo[2.2.2]octane、aza-BCH等）的卤代改造；
· 条件简便、可规模化：反应在中性体系下即可进行，并在克级规模上保持与小试一致的高产率与选择性；
Fig. 3.Synthesis of aryl-chloride bioisosteres.
Fig. 4. Deaminative bromination and iodination.
· 可拓展性优异：该体系还可与温和脱卤氟化方法结合，实现间接两步脱胺氟化反应，为含氟药物分子的结构多样化提供了新途径
Fig. 5. Indirect deaminative fluorination.
该研究在首次实现了高位阻α-三级伯胺的直接脱胺卤代反应，克服了长期以来空间拥挤碳中心C(sp3)-N键难以直接活化的难题。该方法无需金属催化、条件温和且底物普适性广，可高效获得氯化、溴化和碘化产物，并进一步扩展至两步脱胺氟化体系，为复杂分子及药物衍生物的后期结构修饰提供了新思路。凭借其高选择性、简便操作与可放大性，该策略为高附加值卤代构筑单元的合成及新药分子开发提供了有力工具。
该论文第一作者为太阳集团tcy87222022级硕士研究生崔张凯，共同作者包括马盼盼，孙蕲，林肯，唐鹏程，王赛洲，通讯作者为陆红健教授。本研究得到国家自然科学基金（22271148）项目资助。